Autori / 1,2 Hu Rong 1 Hol drum Drum Song Xuezhi para turneut të parë Jinsong 1 – 1, 2 i ri
【Abstrakt】 Xhami borosilikat është një material paketimi dhe enë tretësish e përdorur gjerësisht në industrinë farmaceutike.Edhe pse ka karakteristikat e rezistencës së lartë, të tilla si rezistenca e lëmuar, korrozioni dhe rezistenca ndaj konsumit, jonet metalike dhe grupet e silanolit që përmbahen në xhamin borosilikat ende mund të ndërveprojnë me ilaçet.Në analizën e barnave kimike me anë të kromatografisë së lëngshme me performancë të lartë (HPLC), shishja tipike e injektimit është qelqi borosilikat.Duke hetuar efektin e shishave të qelqit HPLC të tre markave në qëndrueshmërinë e solifenacinës suksinat, i cili është një përbërje e dobët alkaline, u zbulua se adsorbimi ndaj barnave alkaline ekzistonte në flakonet e qelqit të prodhuara nga prodhues të ndryshëm.Adsorbimi u shkaktua kryesisht nga ndërveprimi i grupit amino të protonuar dhe silanolit disociues, dhe prania e suksinatit e nxiti atë.Shtimi i acidit klorhidrik mund të desorbojë ilaçin ose shtimi i proporcionit të duhur të tretësve organikë mund të parandalojë adsorbimin.Qëllimi i këtij punimi është të kujtojë ndërmarrjet e testimit të barnave që t'i kushtojnë vëmendje ndërveprimit midis barnave alkaline dhe qelqit, dhe të zvogëlojnë devijimin e të dhënave dhe punën e hetimit të devijimit të shkaktuar nga mungesa e njohurive për karakteristikat e adsorbimit të shisheve të qelqit në procesi i analizës së drogës.
Fjalët kyçe: Solifenacina suksinat, grup amino, shishe qelqi HPLC, adsorb
Qelqi si material paketimi ka avantazhet e butësisë, eliminimit të lehtë dhe rezistencës ndaj korrozionit. Korrozioni, rezistenca ndaj konsumit, qëndrueshmëria e vëllimit dhe avantazhe të tjera, kështu që përdoret gjerësisht në aplikimin farmaceutik.Xhami medicinal ndahet në xhami me kalcium natriumi dhe xhami borosilikat, sipas përbërësve të ndryshëm që përmban.Midis tyre, xhami i sode gëlqeres përmban 71%~75%SiO2, 12%~15% Na2O, 10%~15% CaO;Xhami borosilikat përmban 70%~80% SiO2, 7%~13%B2O3, 4%~6% Na2O dhe K2O dhe 2%~4% Al2O3.Xhami borosilikat ka rezistencë të shkëlqyer kimike për shkak të përdorimit të B2O3 në vend të shumicës së Na2O dhe CaO
Për shkak të natyrës së tij shkencore, u zgjodh si enë kryesore për ilaçin e lëngshëm.Sidoqoftë, qelqi bor silikoni, edhe me rezistencën e tij të lartë, ende mund të ndërveprojë me ilaçet, Ekzistojnë katër mekanizma të zakonshëm reagimi si më poshtë [1]:
1) Shkëmbimi i joneve: Na+, K+, Ba2+, Ca2+ në gotë i nënshtrohen shkëmbimit të joneve me H3O+ në tretësirë, dhe ka një reaksion midis joneve të shkëmbyera dhe ilaçit;
2) Shpërndarja e qelqit: Fosfati, oksalati, citratet dhe tartratet do të përshpejtojnë shpërbërjen e qelqit dhe do të shkaktojnë silicide.dhe Al3+ lirohet në tretësirë;
3) Korrozioni: EDTA e pranishme në tretësirën e ilaçit (EDTA) mund të ndërlikohet me jone dyvalente ose jone trivalente në gotë
4)Adsorbimi: Ekziston një lidhje e thyer Si-O në sipërfaqen e qelqit, e cila mund të absorbojë H+
Formimi i OH- mund të krijojë lidhje hidrogjeni me grupe të caktuara në ilaç, duke rezultuar në thithjen e drogës në sipërfaqen e qelqit.
Shumica e kimikateve përmbajnë grupe amine bazike të dobëta, kur analizohen barnat kimike me kromatografi të lëngshme me performancë të lartë (HPLC), shishja automatike e mostrës HPLC e përdorur zakonisht e cila është bërë nga qelqi borosilikat dhe prania e SiO- në sipërfaqen e qelqit do të ndërveprojë me grupin amine të protonuar. , duke lejuar zvogëlimin e densitetit të barit, rezultatet e analizës do të jenë të pasakta dhe OOS laboratorike (jashtë specifikimeve).Në këtë raport, ilaçi i dobët bazë (pKa është 8.88[2]) solifenacin succinate (formula strukturore tregohet në Figurën 1) është përdorur si objekt kërkimi dhe ndikimi i disa shisheve të injektimit të qelqit borosilikat qelibar në treg në analizën e barnave. është hetuar., dhe nga pikëpamja analitike për të gjetur një zgjidhje për adsorbimin e barnave të tilla në xhami.
1.Pjesa e testit
1.1 Materialet dhe pajisjet për eksperimente
1.1.1 Pajisjet: Agilent Efikasiteti i Lartë me Detektor UV
Kromatografia e lëngët
1.1.2 Materialet eksperimentale: Solifenacin succinate API u prodhua nga Alembic
Pharmaceuticals Ltd. (Indi).Standardi Solifenacin (pastërti 99,9%) u ble nga USP.Dihidrogjen fosfat i kaliumit AR, trietilamina dhe acidi fosforik u blenë nga China Xilong Technology Co., Ltd. Metanoli dhe acetonitrili (të dy kategoria HPLC) u blenë nga Sibaiquan Chemical Co., Ltd. Shishet e polipropilenit (PP) u blenë nga Thermo) , dhe shishe qelibar HPLC prej 2 ml u blenë nga Agilent Technologies (China) Co., Ltd., Dongguan Pubiao Laboratory Equipment Technology Co., Ltd., dhe Zhejiang Hamag Technology Co., Ltd. (A, B, C janë përdorur më poshtë për të përfaqësuar përkatësisht burime të ndryshme të shisheve prej qelqi).
1.2 Metoda e analizës HPLC
1.2.1Solifenacina suksinat dhe baza e lirë e solifenacinës: kolona kromatografike është fenomenek luna®C18 (2), 4,6 mm × 100 mm, 3 µm.Me tampon fosfati (peshoni 4,1 g dihidrogjen fosfat kaliumi, peshoni 2 ml trietilaminë, shtoni në 1 L ujë ultra të pastër, përzieni për t'u tretur, përdorni acid fosforik (pH u rregullua në 2,5)-acetonitril-metanol (40:30:30) si faza e lëvizshme,
Figura 1 Formula strukturore e suksinatit të solifenacinës
Figura 2 Krahasimi i zonave të pikut të së njëjtës tretësirë të suksinatit të solifenacinës në flakonet PP dhe flakonet e qelqit nga tre prodhuesit A, B dhe C
temperatura e kolonës ishte 30°C, shpejtësia e rrjedhës ishte 1.0 mL/min dhe vëllimi i injektimit ishte 50 mL, gjatësia e valës së zbulimit është 220 nm.
1.2.2 Mostra e acidit suksinik: duke përdorur YMC-PACK ODS-A 4,6 mm × 150 mm, kolonë 3 μm, tampon fosfati 0,03 mol/L (rregulluar në pH 3,2 me acid fosforik)-metanol (92:8) si fazë lëvizëse, rrjedhje shpejtësia 1.0 mL/min, temperatura e kolonës 55 °C dhe vëllimi i injektimit ishte 90 mL.Kromatogramet u morën në 204 nm.
1.3 Metoda e analizës ICP-MS
Elementet në tretësirë u analizuan duke përdorur një sistem Agilent 7800 ICP-MS, mënyra e analizës ishte modaliteti He (4.3 ml/min), fuqia RF ishte 1550 W, shkalla e rrjedhjes së gazit të plazmës ishte 15 L/min dhe shkalla e rrjedhës së gazit bartës ishte 1.07 ml/min.Temperatura e dhomës së mjegullës ishte 2°C, shpejtësia e ngritjes/stabilizimit të pompës peristaltike ishte 0,3/0,1 rps, koha e stabilizimit të mostrës ishte 35 s, koha e ngritjes së mostrës ishte 45 s dhe thellësia e grumbullimit ishte 8 mm.
Përgatitja e mostrës
Tretësira e suksinatit të solifenacinës: e përgatitur me ujë ultra të pastër, përqendrimi është 0,011 mg/mL.
1.4.2 Tretësirë e acidit succinic: e përgatitur me ujë ultra të pastër, përqendrimi është 1 mg/mL.
1.4.3 Tretësira e solifenacinës: tretet solifenacina në ujë, u shtua karbonat natriumi dhe pasi tretësira ndryshoi nga e bardhë e qumështit pa ngjyrë, u shtua acetat etilik.Shtresa e acetatit etilik më pas u nda dhe tretësi u avullua për të dhënë solifenacinë.Shpërndani një sasi të përshtatshme të solifenacinës inetanol (etanoli përbën m 5% në tretësirën përfundimtare), dhe më pas holloni me ujë për të përgatitur një tretësirë me një përqendrim prej 0.008 mg/mL solifenacinë (me solucionin e suksinatit të solifenacinës që gjendet në tretësirë njësoj si solifenacina përqendrimi).
Rezultate dhe diskutime
··············································; ··
2.1 Kapaciteti adsorbues i flakoneve HPLC të markave të ndryshme
Shpërndani të njëjtën tretësirë ujore të suksinatit të solifenacinës në flakonet PP dhe 3 marka flakonësh autosampler u injektuan në intervale në të njëjtin mjedis dhe u regjistrua zona e pikut të pikut kryesor.Nga rezultatet në figurën 2, mund të shihet se sipërfaqja e pikut të shisheve PP është e qëndrueshme dhe nuk ka pothuajse asnjë ndryshim pas 44 orësh. Ndërsa zonat e pikut të tre markave të shisheve të qelqit në 0 orë ishin më të vogla se shishja PP , dhe sipërfaqja e pikut vazhdon të ulet gjatë ruajtjes.
Figura 3 Ndryshimet në zonat e pikut të solifenacinës, acidit succinic dhe solucioneve ujore të suksinatit të solifenacinës të ruajtura në shishe qelqi dhe shishe PP
Për të studiuar më tej këtë fenomen, solifenacina, acidi suksinat, tretësirat ujore të acidit solifenacin dhe suksinatit në shishe qelqi të shisheve të prodhuesit Band PP për të hetuar ndryshimin e sipërfaqes së pikut me kalimin e kohës, dhe në të njëjtën kohë të xhamit.
Tre solucione në shishe u bashkuan në mënyrë induktive duke përdorur një spektrometër masiv Agilent 7800 ICP-MSPlasma për analizën elementare.Të dhënat në Figurën 3 tregojnë se flakonet e qelqit në mjedis ujor nuk përthithën acidin succinic, por absorbuan bazën pa solifenacin dhe suksinatin solifenacin.Flakonet e qelqit thithin suksinatin.Shtrirja e linacinës është më e fortë se ajo e bazës së lirë të solifenacinës, në momentin fillestar, suksinati i solifenacinës dhe baza e lirë e solifenacinës në shishe qelqi.Raportet e sipërfaqeve të pikut të tretësirave të përfshira në shishet PP ishin përkatësisht 0.94 dhe 0.98.
Përgjithësisht besohet se sipërfaqja e qelqit silikat mund të thithë pak ujë, të cilin një pjesë e ujit e bashkon me Si4+ në formën e grupeve OH për të formuar grupe silanoli Në përbërjen e qelqit oksid, jonet polivalente vështirë se mund të lëvizin, por metali alkali (si p.sh. Na+ dhe jonet e metaleve të tokës alkaline (të tilla si Ca2+) mund të lëvizin kur kushtet e lejojnë, veçanërisht jonet e metaleve alkali rrjedhin lehtësisht, mund të shkëmbehen me H+ të absorbuar në sipërfaqen e qelqit dhe të transferohen në sipërfaqen e qelqit për të formuar grupe silanoli [3-4].Prandaj, përqendrimi i H+ i rritjes mund të nxisë shkëmbimin e joneve për të rritur grupet e silanolit në sipërfaqen e qelqit.nga tabela 1 tregon se përmbajtja e B, Na dhe Ca në tretësirë ndryshon nga e larta në të ulët.janë acidi succinic, solifenacina succinate dhe solifenacina.
mostra B (μg/L) Na(μg/L) Ca(μg/L) Al(μg/L) Si(μg/L) Fe(μg/L)
ujë 2150 3260 20 Nuk ka zbulim 1280 4520
Tretësirë e acidit suksinik 3380 5570 400 429 1450 139720
Solifenacina Succinate Solution 2656 5130 380 No Detection 2250 2010
solifenacina solucion 1834 2860 200 No Detection 2460 No Detection
Tabela 1 Përqendrimet elementare të solifenacinës succinate, solifenacinës dhe tretësirave ujore të acidit succinic të ruajtura në shishe qelqi për 8 ditë
Për më tepër, nga të dhënat në tabelën 2 shihet se pas ruajtjes në shishe qelqi për 24 orë, pH i tretur i lëngut është rritur.Ky fenomen është shumë i afërt me teorinë e mësipërme
Shishja nr. Shkalla e rikuperimit pas ruajtjes në gotë për 71 orë
(%) Shkalla e rikuperimit pas rregullimit të PH
Shishkë 1 97,07 100,35
Shishkë 2 98,03 100,87
Shishkë 3 87,98 101,12
Shishkë 4 96,96 100,82
Shishkë 5 98,86 100,57
Shishkë 6 92,52 100,88
Shishkë 7 96,97 100,76
Shishkë 8 98,22 101,37
Shishkë 9 97,78 101,31
Tabela 3 Situata e desorbimit të solifenacinës suksinat pas shtimit të acidit
Meqenëse Si-OH në sipërfaqen e qelqit mund të shpërndahet në SiO-[5] midis pH 2~12, ndërsa solifenacina ndodh N në një mjedis acid Protonimi (pH i matur i tretësirës ujore të suksinatit të solifenacinës është 5.34, vlera e pH e solifenacinës tretësira është 5.80), dhe diferenca midis dy ndërveprimeve hidrofile çon në adsorbimin e barit në sipërfaqen e qelqit (Fig. 3), solifenacina u përthith gjithnjë e më shumë me kalimin e kohës.
Përveç kësaj, Bacon dhe Raggon [6] zbuluan gjithashtu se në tretësirën neutrale, acidet hidroksi me një grup hidroksil në pozicionin në raport me grupin karboksil Tretësirat e kripës mund të nxjerrin silic të oksiduar.Në strukturën molekulare të solifenacinës suksinat, ekziston një grup hidroksil në lidhje me pozicionin e karboksilatit, i cili do të sulmojë xhamin, nxirret SiO2 dhe qelqi gërryhet.Prandaj, pas formimit të kripës me acid succinic, adsorbimi i solifenacinës në ujë është edhe më i dukshëm.
2.2 Metodat për të shmangur adsorbimin
Koha e ruajtjes pH
0 orë 5.50
24h 6.29
48h 6.24
Tabela 2 Ndryshimet e pH të tretësirave ujore të suksinatit të solifenacinës në shishe qelqi
Megjithëse flakonet PP nuk absorbojnë suksinatin e solifenacinës, por gjatë ruajtjes së tretësirës në shishkë PP, krijohen maja të tjera papastërtie dhe Zgjatja e kohës së ruajtjes rrit gradualisht zonën e pikut të papastërtive, gjë që shkaktoi ndërhyrje në zbulimin e pikut kryesor. .
Prandaj, është e nevojshme të eksplorohet një metodë që mund të parandalojë adsorbimin e qelqit.
Merrni 1,5 mL tretësirë ujore të solifenacinës në një shishkë qelqi.Pasi u vendos në tretësirë për 71 orë, normat e rikuperimit ishin të gjitha të ulëta.Shtoni acid klorhidrik 0,1 M, rregulloni pH në rreth 2,3, nga të dhënat në tabelën 3. Mund të shihet se ritmet e rikuperimit të gjitha u kthyen në nivele normale, duke treguar se reaksioni i adsorbimit në kohën e ruajtjes mund të frenohet në pH më të ulët.
Një mënyrë tjetër është zvogëlimi i përthithjes duke shtuar tretës organikë.Bëni 10%, 20%, 30%, 50% metanol, etanol, izopropanol, acetonitril u përgatit në një përqendrim prej 0.01 mg/mL në lëngun suksinat Solifenacin.Tretësirat e mësipërme u vendosën në shishe qelqi dhe në shishe PP, përkatësisht.Në temperaturën e dhomës Stabiliteti i tij është studiuar tregon.Hetimi zbuloi se shumë pak tretës organik nuk mund të parandalonte adsorbimin, ndërsa tretës organik shumë tretës do të çojë në formë jonormale të pikut të pikut kryesor për shkak të efektit tretës.Mund të shtohen vetëm tretës organikë të moderuar për të parandaluar në mënyrë efektive acidin succinic Solifenacina absorbohet në gotë, shtoni 50% metanol ose etanol ose 30%~50% acetonitril mund të kapërcejë ndërveprimin e dobët midis ilaçit dhe sipërfaqes së shishkës.
Shishe PP Shishe qelqi Shishe qelqi Shishe qelqi Shishe qelqi Shishe qelqi
Koha e ruajtjes 0h 0h 9.5h 17h 48h
30% acetonitril 823,6 822,5 822 822,6 823,6
50% acetonitril 822,1 826,6 828,9 830,9 838,5
30% izopropanol 829,2 823,1 821,2 820 806,9
50% etanol 828,6 825,6 831,4 832,7 830,4
50% metanol 835,8 825 825,6 825,8 823,1
Tabela 4 Efektet e tretësve të ndryshëm organikë në adsorbimin e shisheve të qelqit
se suksinati i solifenacinës mbahet preferencialisht në tretësirë.Numrat e tabelës 4
Është treguar se kur solifenacina suksinat ruhet në një shishe qelqi, përdorni
Pasi tretësira e tretësit organik të shembullit të mësipërm hollohet, suksinati në shishkat e qelqit.Zona e pikut të linacinës brenda 48 orëve është e njëjtë me zonën e pikut të shishkës PP në 0h.Midis 0.98 dhe 1.02, të dhënat janë të qëndrueshme.
3.0 përfundimi:
Markat e ndryshme të shisheve të qelqit për përbërjen bazë të dobët të acidit succinic Solifenacin do të prodhojnë shkallë të ndryshme të adsorbimit, adsorbimi është kryesisht i shkaktuar nga ndërveprimi i grupeve të protonizuara amine me grupet e lira silanol.Prandaj, ky artikull u kujton kompanive të testimit të barnave që gjatë ruajtjes ose analizës së lëngjeve, sigurohuni t'i kushtoni vëmendje humbjes së barit, pH e duhur e holluesit ose pH e përshtatshme e tretësit mund të hetohen paraprakisht.Shembull kështu për tretësit organikë për të shmangur ndërveprimin midis barnave bazë dhe qelqit, në mënyrë që të zvogëlohet paragjykimi i të dhënave gjatë analizës së drogës dhe paragjykimi që rezulton në hetim.
[1] Nema S, Ludwig JD.Format farmaceutike të dozimit – medikamente parenteral: vëllimi 3: rregulloret, vlefshmëria dhe e ardhmja.botimi i 3-të.Crc Press;2011.
[2] https://go.drugbank.com/drugs/DB01591
[3] El-Shamy TM.Qëndrueshmëria kimike e gotave K2O-CaO-MgO-SiO2, Phys Chem Glass 1973;14:1-5.
[4] El-Shamy TM.Hapi përcaktues i shkallës në dekalizimin e gotave silikate.
Phys Chem Glass 1973;14: 18-19.
[5] Mathes J, Friess W. Ndikimi i pH dhe forcës jonike në tovialet e adsorbimit të IgG.
Eur J Pharm Biopharm 2011, 78 (2): 239-
[6] Bacon FR, Raggon FC.Promovimi i Sulmit në Qelq dhe Silicë nga Citrateand
Anione të tjera në tretësirë neutrale.J AM
Figura 4. Ndërveprimi ndërmjet amino grupit të protonuar të solifenacinës dhe grupeve të silanolit të disociuar në sipërfaqen e qelqit
Koha e postimit: Maj-26-2022